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Jun 01, 2024

MYCにおける代謝の再配線

Scientific Reports volume 13、記事番号: 1273 (2023) この記事を引用 1284 アクセス 1 Altmetric Metrics の詳細 髄芽腫 (MB) は、小児で最も一般的な悪性脳腫瘍です。

Scientific Reports volume 13、記事番号: 1273 (2023) この記事を引用

1284 アクセス

1 オルトメトリック

メトリクスの詳細

髄芽腫 (MB) は、小児で最も一般的な悪性脳腫瘍です。 MYC の増幅または過剰発現を抱える高リスク MB 患者は、非常に予後が不良です。 MYCの異常な活性化は腫瘍形成を維持するために細胞代謝を著しく再プログラムするが、MYC駆動型MBにおいて代謝がどのように調節不全になるかは十分に理解されていない。 BETブロモドメイン阻害剤（BETis）がMYC駆動型MBを治療するための次世代薬剤としての可能性を明らかにする証拠が増えているが、BETisが腫瘍細胞の代謝に影響を与えて抗がん活性を発揮できるかどうか、またどのように影響するかは不明のままである。 この研究では、MYC駆動型MBを特徴付ける代謝的特徴を調査し、これらがBETブロモドメイン阻害によってどのように変化するかを調べます。 この目的を達成するために、我々は、BETi OTX-015 による処理の前後で、MYC 駆動型 MB D283 および D458 細胞株に NMR ベースのメタボロミクス アプローチを適用しました。 われわれは、OTX-015 が両方の細胞株で代謝シフトを引き起こし、ミオイノシトール、グリセロホスホコリン、UDP-N-アセチルグルコサミン、グリシン、セリン、パントテン酸、ホスホコリンのレベルを増加させることを発見しました。 さらに、我々は、OTX-015が両細胞株においてアスコルビン酸塩およびアルダル酸塩の代謝、イノシトールリン酸代謝、ホスファチジルイノシトールシグナル伝達系、グリセロリン脂質代謝、エーテル脂質代謝、アミノアシルtRNA生合成、およびグリシン、セリン、スレオニン代謝経路を変化させることを示す。 これらの洞察は、MYC 駆動型小児期 MB 細胞株の代謝特性を提供し、新たな創薬可能経路の発見への道を開く可能性があります。 重要なことに、これらの発見は、MYC主導型MBに対するBETisの下流効果の理解にも貢献し、髄芽腫と闘うための新しい治療戦略の開発に役立つ可能性がある。

髄芽腫 (MB) は、小児の中枢神経系 (CNS) の最も一般的な悪性腫瘍であり、脳の発達初期にさまざまな前駆細胞集団によって生成された胎児性病変から発生します 1,2。 これは、神経膠腫 3 のサブセットの 1 つとして 1926 年に初めて記載されました。 それ以来、分子遺伝学の進歩により MB に対する理解が深まり、分子的特徴と臨床的特徴の両方が異なる 4,5 つの異なるグループのコンセンサス定義に至りました。 。 SHH および WNT グループとは異なり、グループ 3 および 4 の腫瘍では疾患を引き起こす共通のシグナル伝達経路は確認されていません。 後者のグループは 4 つのサブグループの中で最も予後が悪く、再発性 MYC 増幅または過剰発現は、臨床転帰が不良なこの高リスク MB 患者グループの主要なバイオマーカーの 1 つとして特定されています 4。 グループ 3 およびグループ 4 の MB における腫瘍形成を支える分子機構については十分な理解が得られていないため、標的療法の開発は限られています。 中リスクおよび高リスクの患者を対象とした治験には、標準化学療法およびリスク適応放射線療法後の新規化学療法（ペメトレキセドおよびゲムシタビン）が含まれます。 再発性難治性 MB 患者を対象とした 2 件の試験では、化学療法薬と、標的 CHK1/2 阻害剤であるプレキサセルチブ (NCT04023669) やサイクリン依存性キナーゼ阻害剤であるリボシクリブ (NCT01878617) などの標的薬剤との併用が行われています6。 現在の治療には、腫瘍切除、放射線療法、化学療法が含まれます。 この積極的な集学的治療にもかかわらず、患者の約 30% が病気で死亡し、生存者は発達中の脳に対する過酷な治療により長期の副作用に苦しんでいます 7,8。

現在までに、いくつかの前臨床および臨床研究により、BET ブロモドメイン (BRD) 阻害剤 (BETis) が、MYC 駆動型 MB を治療するための次世代薬剤として考慮される可能性があることが示されています4,6。 これらは、ヒストン尾部のアセチル化リジン残基を認識し、転写因子を動員して標的遺伝子の転写を促進することができる 2 つのブロモドメインを含む BRD ファミリーのタンパク質を特異的に阻害する小分子です9。 それらの阻害剤はブロモドメインとアセチル基の間の相互作用を妨げ、c-MYC10 などの特定の遺伝子の下方制御を引き起こします。 JQ1 は最初に開発された BETi でした。 これは、がん細胞株やさまざまなマウス腫瘍モデルにおける分化を促進し、増殖を停止する細胞透過性小分子です10、11、12、13、14。 JQ1 はその有効性にもかかわらず、半減期が約 1 時間であるため効果の持続期間が短く、前臨床の所見を臨床上の利益に変える可能性が大幅に制限されています 11、14、15。 OTX-015 (MK-8628) は、BRD 2/3/416 をターゲットとして過去 10 年間に開発された BETi です。 OTX-015 は、tert-ブチルエステルをパラヒドロキシアセトアミドで置換することにより、(+)-JQ1 から合成されています。 この構造変化により、薬物動態プロファイルが改善されました 17 (半減期は 6 時間) 16,18,19。これが、多形神経膠芽腫 (GBM)、NUT 正中線癌、トリプルネガティブ乳癌を含むいくつかの臨床試験での使用につながりました。 TNBC）、去勢抵抗性前立腺がん、膵管がん、血液悪性腫瘍20。 OTX-015 は、MYC の早期かつ強力かつ長期的な減少を引き起こし、有効量は in vivo で毒性はありませんでした 16。 さらに、GBM 異種移植モデルでは、この化合物が血液脳関門を通過し、癌組織に優先的に結合することが示されており、脳腫瘍治療における OTX-015 の使用に強力な薬理学的根拠が提供されています 21。 さらに、抗腫瘍活性が大幅に向上し、毒性が低下した OTX-015 プロドラッグが最近開発されました 22。